兄・エドワード・エルリック、弟・アルフォンス。2人の若き天才錬金術師は、幼いころ、病気で失った母を甦らせるため禁断の人体錬成を試みる。しかしその代償はあまりにも高すぎた…。錬成は失敗、エドワードはみずからの左足と、ただ一人の肉親・アルフォンスを失ってしまう。かけがえのない弟をこの世に呼び戻すため、エドワードは自身の右腕を代価とすることで、弟の魂を錬成し、鎧に定着させることに成功。そして兄弟は、すべてを取り戻すための長い旅に出る…。

東部辺境の町・リオール、炭鉱の町・ユースウェルを経て、東部の中心「イーストシティ」へと、エルリック兄弟の旅は続く。『焔の錬金術師』ロイ・マスタング大佐と軍の面々に迎えられた2人は、『綴命（ていめい）の錬金術師』タッカーと、その娘ニーナに出会う。そこでしだいに明らかになる、神に背きし者の背負いし罪と罰…。さらに“神の意思の代行者”をみずから任じ、国家錬金術師のみをつけ狙う宿敵『傷の男（スカー）』との遭遇!!　人ならざる存在であるラスト、グラトニーらも暗躍を開始し、物語は大きくうねり始める！

故郷「リゼンブール」へ戻る途中、元国家錬金術師のドクター・マルコーと出会い、『賢者の石』に関する情報を入手したエドとアル。故郷で2人を待っていたのは、幼なじみで機械鎧（オートメイル）整備師のウィンリィ、そしてその祖母、スゴ腕の機械鎧整備師ピナコ・ロックベルだった。ひとときの休息ののち、2人は意を新たに、ドクター・マルコーが隠した『賢者の石』の秘密を求めて、国家の中枢「セントラル」へ向かう。そこで2人が知る驚愕の真実とは!?　そしてついに、エンヴィーとラストがエドの前に姿を現す！

機械鎧（オートメイル）の故障により、エンヴィーとラストを前に為す術もなく敗北を喫したエド。そのときアルもまた、自分と同じく鎧に魂を定着させた存在バリー・ザ・チョッパーとの戦闘で耳にした聞き捨てならない言葉により、心に大きな傷を負っていた…。人間の存在定義、兄弟の絆、『賢者の石』をめぐる人ならざる存在の暗躍、そして軍内部に忍び込んだという不穏分子の存在…。過去の紛争を調べていたマース・ヒューズ中佐が気づき、盟友ロイ・マスタング大佐に伝えようとしたこととは!?

『賢者の石』の秘密を知り、元の身体に戻る別の方法を探すエルリック兄弟。人体錬成のナゾを解くため、2人の錬金術の師匠を訪ねることを決意し、ウィンリィとともに再び列車の旅へ。その途中立ち寄ったラッシュバレーは、「機械鎧（オートメイル）技師の聖地」と呼ばれる新興の街。自身も機械鎧技師であるウィンリィは、見るもの聞くものすべてに興味津々だった。そんな中、エドの機械鎧に興味を持った群集たちが彼を取り囲む。やがて騒動が治まったときには、「国家錬金術師の証」である銀時計が盗み去られていた！